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微流体和毫流体以及芯片实验室制造指南

微流体是目前科学和工程领域最前沿的技术之一。该项技术在生物防御、化学工程以及医学检验领域所取得的一些最新发展成果中发挥了重要的作用。

在本指南中,我们将向您大致介绍微流体技术、解释该项技术如何帮助科学家获得全新的科研成果,并向您展示如何开始打造自己的微流体芯片。 

什么是微流体?

微流体是一门关于精确控制和操纵流体的学科,而这些流体在几何形态上受到微小尺寸(通常直径小于 100 µm)和通道网络的限制。 

人们使用微流体这一术语的方式有所不同,具体取决于与您交流的科学家或工程师所涉及的领域。对许多专业人士而言,微流体是一个专注于研究和操纵微量流体穿过直径介于 100 微米 (µm) 和 1µm 之间的通道的科学领域。

此外,工程师在描述引导流体穿过直径为 100 µm 至 1 µm 的通道的部件(通常称为芯片)制造过程时, 可能会用到微流体这一术语。

微流体为何如此重要

最基本形式的微流体技术所涉及的是直径只有几十微米的微量流体。需要说明的是,一微米是指一米的百万分之一。一根人类毛发的直径大约为 100 µm。

我们在研究这种超小比例的事物时能够享受到诸多优势。与使用培养皿和滴管的传统测试方法相比,微流体所使用的样本量要小得多,而这将大大减少您需要用到的昂贵化学品和试剂的数量。此外,在微流体测试的过程中,我们可以更好地控制有毒物质,因此在许多情况下采用这种测试方式将会更加安全

有关事物的大致比例以及纳流体、微流体和毫流体之间界限的示例。 (来源

不仅如此,目前科学家们在对微流体的控制方面,尤其是在控制流体的混合方法以及流体间的相互作用方面已经取得了长足的进步。他们可以使液体缓慢地扩散、并排流动或是将其分离成微观尺寸下的液滴。科学家和工程师们还可以利用电荷、注射泵甚至声学设备来推动液体穿过微通道。

这些成本与控制方面的优势使得微流体日益成为在制药和生物技术行业先驱眼中前景无量的一门技术。微流体行业的创新者们纷纷致力于研发更加快速且成本更加低廉的测试方案,用于检测患者体内的病毒和土壤中的有害化学物质,并且有朝一日可能会使动物试验成为历史。

毫流体与微流体有何不同?

毫流体技术所涉及的是操纵和观察 1 毫米 (mm) 直径的通道内的流体。尽管毫流体技术所用到的流体量要多于微流体技术,但这个流体量仍大大低于使用传统测试方法进行的测试。

毫流体通道通常可以达到与微流体通道相同的流体混合水平,具体取决于项目要求。毫流体技术不仅具备大量与微流体技术相同的优势,而且毫流体芯片的制造难度和成本通常要低于微流体芯片。


白皮书

Desktop Millifluidics With SLA 3D Printing

此白皮书深入探讨了如何使用立体光刻 (SLA) 3D 打印技术获得毫流体几何结构以及内部制造毫流体芯片的最佳方法


微流体和毫流体的应用

可以说,下至简化版本的普通医学测试,上至开创性的研究项目,都在微流体和毫流体的实际应用范围之内。正如您即将在以下广泛的应用领域中看到的那样,微流体和毫流体技术正在帮助人类塑造未来 - 而未来的前景十分值得期待。

生物技术

多年以来,再生医学领域一直专注于干细胞的研究 - 而这在很大程度上是因为干细胞能够分裂并成为其他类型的分化细胞。例如当医生将干细胞注入肌肉组织后,这些干细胞就可以分化成为肌细胞,从而促进受损组织的修复和再生。

在体外培养和培育胚胎干细胞一直是干细胞研究人员所面临的最大挑战之一。这是由于体外培育环境缺乏体内所生成的形态发生素和信号。形态发生素就像是胚胎发育这个“管弦乐队”的“指挥”一样,能够在刺激胚胎细胞的发育方面发挥关键作用。

最近,瑞士洛桑联邦理工学院 (Swiss Federal Institute of Technology Lausanne)  的科学家们找到了一种方法来攻克这个形态发生素的难题。Matthias Lütolf 博士和他的团队引进了一种利用微流体细胞培养设备实现的、精密控制的体外形态发生素培育方案,从而复制了一种名为原肠胚形成的胚胎干细胞发育过程(该过程发生在人类怀孕的第三周左右)。

由 EPFL 科学家开发的基于聚二甲硅氧烷 (PDMS) 的微流体细胞培养设备。(来源

该成果堪称实现实验室器官培养之路上的重大进展。正如正如 Lütolf 博士在接受《基因工程与生物技术新闻》杂志 (Genetic Engineering & Biotechnology News) 采访时所表示的那样,“设计出可供移植的器官一直是我们的长期目标之一。”

制药工程

 

3D 细胞培养(例如 Lütolf 博士和他的团队所使用的微流体设备)可能会为除生物技术之外的制药工程行业带来颠覆性的变革。实际上,有朝一日 3D 细胞培养可能会使动物试验彻底成为历史。

药物测试通常需要从体外培养或体外 2D 测试开始。如果能够从这些测试中得出满意的结果,那么接下来通常需要通过动物模型来测试药物。这样做的原因是:在进行人体临床试验之前,动物试验是科学家用来复制药物在人体内的作用机制的最佳途径。

3D 细胞培养为药物测试与制药工程提供了一个前途光明的新领域。此类培养可在易于观察的体外设备中进行, 且其细胞培养效果与体内培养十分相似。工作人员可对测试进行精确控制,甚至可以通过此类测试得出比动物试验更为准确的结果。

威斯研究所 (Wyss Institute) 的研究人员开发出了人类“器官芯片”,该芯片可以帮助科学家们使用电脑 U 盘大小的设备来研究细菌、病毒以及各种疗法对离体组织的影响。

尽管我们在将动物试验彻底送出历史舞台之前还有大量的研究和开发工作要做,但 3D 细胞培养确实可能为制药和生物工程带来新的春天。

患者检测和诊断

在不久的将来,微流体技术可能会从根本上改变患者检测的方式。该技术有可能减少诊断测试过程中所需的血液或身体组织量,从而为患者带来更好的就诊体验。此外,该技术还可能有效降低基因检测的难度。

特别是对于因所在区域限制而导致无法接受实验室检测的患者, 芯片实验室设备(例如华盛顿大学生物工程学教授 Paul Yager 所开发的设备)可能会成为面向疟疾等疾病的一种经济的诊断方式。

与此同时,辛辛那提大学的 Jason Heikenfeld 教授正带领一个研究团队开发完全无创的微流体汗液分析测试方案,从而有可能在某些情况下省去抽血环节。Heikenfeld 的原型机可以通过任何一款智能手机轻松进行供电。

生物防御

对于在前线服役的士兵而言,能否对生化武器进行有效探测无疑是一个生死攸关的问题。而这也是美国国防高级研究计划局 (DARPA) 多年来一直资助微流体技术研究的原因所在。

得益于 Frantisek Svec 和 Jean Fréchet 在伯克利实验室 (Berkley Lab) 进行的研发工作,我们可能很快就能对化学战的现实威胁性轻松作出判断。Svec 和 Fréchet 目前正在努力完善塑料微流体芯片,该芯片将能够支持现场测试,甚至能够用于检测是否存在微量的化学品、微生物、毒素和污染物。

士兵们可能很快就能利用一个简单的土壤或空气样本来执行之前需要大量设备才能进行的测试。正如 Svec 所说,“我们会带着实验室来寻找样本,而不是带着样本去寻找实验室。”

化学工程

毫不奇怪的是,微流体应用的发展方向将会以使用该技术的人的愿望作为指导。尽管总的来说,许多与微流体相关的研究都是为了提高人民生活质量和社会运行效率,但我们也必须承认,仍会有人希望将这项技术用于较为丑恶的目的。

虽然微流体技术正在推动生物防御能力的提升,但一些势力将其用于开发生物和化学武器的可能性一直存在。美国海军研究所 (US Naval Institute) 等国防组织发布的研究报告指出,一些国家有可能在其他国家不知情的情况下利用微流体技术(研究设施规模较小,因此更容易隐藏)来开发武器。

如何制造微流体芯片

每个微流体项目都需要用到专门设计的芯片,而这些芯片则需要利用能够精确生产这些复杂部件的先进技术按需进行制造。随着微流体技术领域的不断发展及其对市场环境的快速适应,该项技术也在改变着微流体芯片本身的制造方式。 

微流体芯片通常由玻璃、硅或塑料制成(但有时也可以使用其他材料进行制造,例如纸)。下面,我们将概述一下制造微流体和毫流体芯片的五种常用方法。需要注意的是,许多工程师和制造企业都在结合使用多个生产方法来设计和生产芯片。

许多工程师、科学家和设计师在他们自己的实验室中使用印刷或制造设备来内部自行生产所需的芯片,以便为原型制造提供更大的自由度和更短的周转时间。

光刻

光刻是最早被应用于微流体芯片制造的方法之一,且一直沿用至今;通常我们将此方法与湿法或干法蚀刻结合使用。光刻可利用紫外线将所需的图案或形状刻录到组件中。

该视频对光刻工艺进行了解释,并展示了微流体和微机电系统 (MEMS) 中的应用示例。

微热成型

微热成型法与塑料相兼容,其工作原理与常规热成型非常相似,但设备规模要小得多。该工艺将对薄塑料片材进行加热,然后通过阳模或阴模使其成型,从而制造出微流体薄膜。

微注射成型

微注射成型(有时也称为微成型)是传统式注射成型的小型化版本。这种制造工艺非常适合需要多次使用相同芯片设计(或需要大量单一设计)的实验室。

CNC加工

微铣削(或蚀刻)是一种流行的微流体芯片制造方式:您需要从一块空白板材(通常称为晶圆)开始,在其中蚀刻或挖掘出各种通道和凹槽。许多台式计算机数控 (CNC) 设备都能够用来铣削微流体和毫流体芯片。

3D 打印

3D 打印技术在本质上与 CNC 加工或蚀刻等减材技术正好相反。上述减材技术需要在预先准备好的晶圆上挖掘通道,而 3D 打印机则是从原材料开始打造微流体芯片。


样品部件

索取免费样品部件

欢迎您亲眼目睹并感受 SLA 3D 打印的出色质量。我们会将免费的 3D 打印毫流体样品部件送到您的办公室。


为什么要在内部进行流体芯片的 3D 打印

增材制造(3D 打印)与传统的芯片生产方法相比具有许多优势,其中包括内部打印可以节省下大量的成本和时间,以及能够快速测试复杂的 3D 设计方案。

节省成本和时间

第一个也是最重要的,内部 3D 打印有助于节省相关成本。订购定制型微流体芯片通常会造成成本过高的问题,并且可能需要花费最多两个月的时间才能拿到原型。相反,SLA 设备可以在实验室中打印您所需的任何几何结构,且仅需数小时而非数月即可打印完毕。

以下是通过 Form 3 进行 3D 打印并使用光刻工艺制造而成的单个大型芯片的详细信息:

技术成本周转时间
SLA 3D 打印8.55 美元3 小时 56 分钟
光刻73.75 美元Up to two months

一个大型芯片可在不到四个小时的时间内打印出来。一个构建平台可在大约 24 小时之内一次打印出 15 个这种尺寸的芯片。

3D 与定制设计

SLA 打印机使研究团队能够快速测试流体芯片,从而使其可以根据实时反馈进行调整。

无论多么复杂的设计,只要用户可以在 CAD 软件中创建出来,打印机就能够将其变为现实;而这也使得用户第一次能够在实验室内实现对微流体和毫流体芯片的快速测试。在 3D 打印的毫流体芯片中,通道可以采用任何三维路径。相比之下,蚀刻的玻璃通道仅限于采用二维平面和矩形横截面形状。这对于希望了解不同的通道如何混合流体的学生而言特别有用。 

3D 通道突出了内部 3D 打印毫流体模型这一独特而强大的功能。Sharp 3D 功能可以干扰狭窄通道中的层流,并允许设计人员控制流体混合的时间和方式。

Formlabs 工程团队希望测试这些 3D 功能,因此他们设计、打印并测试了一种独有的、包含扭转通道的 3D 毫流体几何结构。混合器将使用溶解在自来水中的标准食用色素进行测试。一个注射器填充有黄色自来水,而另一个填充有蓝色自来水。将每种颜色的水注射到直接打印在芯片上的混合端口中。然后将混合物投射到一个白色表面上,以便观察混合物的均匀性。 

Formlabs 提供了多种光学透明树脂选择,从而赋予了 3D 打印芯片另一项优势:多元化的材料有助于实现更好的芯片设计和混合属性。尽管 Clear Resin(属于标准树脂系列)非常适合原型制作,但 Surgical Guide Resin 和 High Temp Resin 也可以为常见的毫流体应用提供所需的属性。

Surgical Guide Resin 的硬度比 Clear Resin 更高。该树脂适合构造凹入特征,是一种可高压灭菌的生物相容性材料。Surgical Guide Resin 还支持以 50 微米的层高进行打印,以获得超精确的通道几何结构。这将有助于缩小芯片和通道的设计结构,从而制造出真正的微流体 3D 打印芯片。

利用 3D 打印和微流体技术塑造未来

有一件事是肯定的:微流体和毫流体将继续为科学领域贡献出更多令人激动的全新成果。

内部打印将为微流体和毫流体技术的发展创造新的机遇。用户可以在内部设计并使用经济实惠的高分辨率 SLA 3D 打印机来打印面向工程应用、高级医学分析和教育机构的关键定制型芯片设计方案。

如需充分了解各种相关的优势和挑战,请下载我们的免费报告。