Leitfaden zur Mikrofluidik, Millifluidik sowie zur Chiplabor-Fertigung

Die Mikrofluidik ist eine der coolsten Technologien in der Welt der Wissenschaft und des Maschinenbaus. Sie spielt eine entscheidende Rolle bei wegbereitenden Entwicklungen in Sachen B-Schutz (Bioabwehr), Chemietechnik und medizinischer Tests.

In diesem Leitfaden geben wir einen Überblick der Mikrofluidik, erklären ihre Bedeutung für die Wissenschaft und zeigen Ihnen, wie Sie Ihre eigenen Mikrofluidik-Chips herstellen. 

Mikrofluidik ist die Wissenschaft der präzisen Steuerung von und Einwirkung auf Flüssigkeiten, die geometrisch durch Kleinstkanäle und -netzwerke mit einem Durchmesser von unter 100 µm eingeschränkt sind.

Unterschiedliche Wissenschaftler und Ingenieure verwenden die Bezeichnung „Mikrofluidik“ auf verschiedene Art. Für viele Professoren ist die Mikrofluidik ein wissenschaftlicher Bereich, der sich mit der Lehre und Manipulation winziger Flüssigkeitsmengen in Kanälen zwischen 100 Mikrometern (µm) Durchmesser und 1 µm beschäftigt.

Ingenieure hingegen verwenden den Begriff beschreibend für die Herstellung von Teilen (oft „Chips“ genannt), die die Flüssigkeitsbewegung durch Kanäle mit einem Durchmesser zwischen 100 µm und 1 µm leiten.

Vereinfacht gesagt ist die Mikrofluidik die Arbeit mit winzigen Flüssigkeitsmengen bei einer Fließbreite im zweistelligen Mikrometerbereich. Mikrometer (µm), das sind Einmillionstel eines Meters. Zum Vergleich: Ein menschliches Haar hat einen Durchmesser von ungefähr 100 µm.

Die Vorteile der Arbeit in diesem ultrawinzigen Bereich sind vielschichtig. Gegenüber herkömmlichen Testmethoden mit Petrischalen und Pipetten verwendet die Mikrofluidik weitaus kleinere Proben und spart so kostspielige Chemikalien und Reagenzien. Auch sind in vielen Fällen Tests mit Mikrofluidik sicherer, da giftige Substanzen besser kontrolliert und eingegrenzt werden.

Mikrofluidik gewährt Wissenschaftlern mehr Kontrolle, insbesondere beim Mischen von Flüssigkeiten und deren Interaktion miteinander. Sie können die Flüssigkeiten langsam vermischen, sie nebeneinander herfließen lassen oder sie in mikroskopische Tröpfchen teilen. Die Wissenschaftler und Ingenieure können außerdem elektrische Ladungen einsetzen oder auch Spritzenpumpen und sogar Schallwellen, um die Flüssigkeiten durch die Mikrokanäle zu drücken.

Durch die Vorzüge auf Seiten der Kosten und Kontrolle wächst das Interesse an der Mikrofluidik bei den Pionieren der Pharmakologie und der Biotechnik. Innovationen in der Mikrofluidik führen bereits zur Entwicklung schnellerer und billigerer Wege, Patienten auf Viren zu testen, schädliche Chemikalien im Erdreich aufzudecken und könnten sogar eines Tages Tierversuche überflüssig machen.

In der Millifluidik beeinflusst und beobachtet man Flüssigkeiten in Kanälen mit einem Millimeter (mm) Durchmesser. Und obgleich Millifluidik größere Materialmengen verwendet als Mikrofluidik, sind die Mengen immer noch minimal verglichen mit traditionellen Testmethoden.

Abhängig von den Projektanforderungen können Millifluidikkanäle dasselbe Mischungsniveau erreichen wie Mikrofluidikkanäle. Millifluidik bietet oftmals dieselben Vorteile wie Mikrofluidik, die Chips lassen aber meist einfacher und billiger herstellen.

Die realweltlichen Anwendungen von Mikrofluidik und Millifluidik reichen von einfachen Versionen etablierter medizinischer Tests bis zu bahnbrechenden Forschungsprojekten. Wie Sie anhand der untenstehenden Beispiele feststellen werden, nehmen Mikrofluidik und Millifluidik Einfluss auf unsere Zukunft. Und was auf uns wartet, ist wahrhaft faszinierend.

Regenerative Medizin hat sich viele Jahre auf die Stammzellenforschung konzentriert. Ein wichtiger Grund dafür ist deren Fähigkeit, sich zu teilen und zu differenzierteren Zellen zu werden. Wenn Ärzte beispielsweise Stammzellen in Muskelgewebe injizieren, können sich diese zu Muskelzellen umformen und so bei der Heilung und Regeneration des beschädigten Gewebes helfen.

Dabei war eines der größten Probleme der Stammzellenforscher, embryonale Stammzellen in vitro (also außerhalb des Körpers) zu züchten. Der Grund dafür ist der Mangel an Morphogenen und Signaltransduktion, wie es sie in vivo (also im Körper) gibt. Morphogene sind die Dirigenten im Orchester der embryonalen Entwicklung. Sie spielen eine entscheidende Rolle beim Stimulus der Entwicklung embryonaler Zellen.

Wissenschaftler an der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne haben vor Kurzem eine Möglichkeit entdeckt, die Herausforderung dieser Morphogene zu überwinden. Dr. Matthias Lütolf und sein Team haben einen Entwicklungsprozess embryonaler Stammzellen nachgestellt, der als Gastrulation bekannt ist und in etwa in der dritten Woche einer menschlichen Schwangerschaft stattfindet. Mithilfe eines Mikrofluidik-Zellkulturgeräts führte man dabei in vitro sorgsam dosiert Morphogene zu.

Dies ist ein wichtiger Schritt hin zu laborgezüchteten Organen. So erklärte Dr. Lütolf in einem Interview mit Genetic Engineering & Biotechnology News: „Unser Langzeitziel ist die künstliche Entwicklung von Organen für die Transplantation.“

3-dimensionale Zellkulturen wie bei den Mikrofluidik-Geräten von Dr. Lütolf und seinem Team revolutionieren neben der Biotechnologie wahrscheinlich auch die Pharmatechnik. So könnten 3D-Zellkulturen eines Tages sogar Tierversuche überflüssig machen.

Medikamententests beginnen üblicherweise mit In-vitro-Kulturen oder 2D-Tests außerhalb des Körpers. Zeigen diese Tests vielversprechende Ergebnisse, ist die nächste Teststufe für Medikamente ein Tierversuch. Tierversuche waren bislang das beste Analogon, um die Vorgänge im menschlichen Körper nachzustellen, bevor zu klinischen Studien an Menschen übergegangen werden kann.

3-dimensionale Zellkulturen bieten hierbei vielversprechende neue Optionen pharmazeutischer Tests sowie in der Pharmatechnik allgemein. Bei solchen Kulturen entwickeln sich die Zellen an­nä­hernd so, wie sie es im Körper tun, und sind gleichzeitig leicht zu beobachten. Die Tests können zielgenau gesteuert werden und bieten vielleicht sogar bessere und präzisere Ergebnisse als Tierversuche.

Wissenschaftler am Wyss Institute haben Biochips menschlicher Organe entwickelt, die man als „Organ-on-a-chip“ bezeichnet. Mit diesen Geräten in der Größe eines USB-Sticks untersuchen die Wissenschaftler die Auswirkungen von Bakterien, Viren und Therapien auf In-vitro-Gewebe.

Es bedarf noch weiterer Forschung und Entwicklung, bevor Tierversuche endgültig der Vergangenheit angehören. Doch könnten 3D-Zellkulturen tatsächlich die Zukunft der Pharma- und Biotechnik darstellen.

In nicht allzu ferner Zukunft könnte Mikrofluidik Patiententests grundlegend verändern. Vielleicht genügen bald schon kleinste Mengen Blut und Gewebe für Diagnosetests, was das Erlebnis der Patienten deutlich verbessert. Auch Gentests werden vielleicht bald zugänglicher.

Insbesondere in Regionen der Welt, in denen Labortests keine Option sind, wären Chiplabore (auch „Lab-on-a-Chip“ genannt) eine kostengünstige Möglichkeit zur Diagnose von Krankheiten, z. B. Malaria – wie die Geräte, die der Biotechnik-Professor Paul Yager von der University of Washington entwickelt.

Ebenso entwickelt Professor Jason Heikenfeld an der University of Cincinnati mit seinem Team mithilfe von Mikrofluidik gänzlich nichtinvasive Schweißanalysetests, dank derer man in gewissen Fällen auf die Blutabnahme verzichten können soll. Dabei lässt sich Heikenfelds Prototyp praktischerweise sogar von einem Smartphone mit Energie versorgen.

Für Soldaten im Einsatz ist das Erkennen biologischer und chemischer Kampfstoffe eine Frage von Leben und Tod. Deshalb finanziert die DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency) seit Jahren Mikrofluidik-Forschung.

Dank der Forschung und Entwicklung seitens Frantisek Svec und Jean Fréchet im Berkley Lab lässt sich die Gefahr chemischer Kriegsführung schon bald leicht erkennen. Svec und Fréchet arbeiten gerade an der Perfektionierung von Mikrofluidik-Chips aus Kunststoff, die im Einsatz Tests auf die Anwesenheit von Chemikalien, Mikroorganismen, Toxinen und Schadstoffen ermöglichen – selbst in verdünnter Form.

Mit einer einfachen Boden- oder Luftprobe können Soldaten vielleicht schon bald Tests durchführen, die bislang umfassende Ausrüstung benötigten. Svec beschreibt dies mit: „Wir bringen das Labor zur Probe anstatt die Probe ins Labor.“

Wie bei so vielen Dingen folgen die Anwendungsbereiche der Mikrofluidik den Zielen derer, die diese Technik ihr Eigen nennen. Auch wenn sich ein Großteil der Mikrofluidik-Forschung um die Verbesserung der Lebensqualität und der Gesellschaft als Ganzes dreht, so müssen wir doch anführen, dass sich auch diese Technologie für finsterere Zwecke nutzen ließe.

Mikrofluidik kommt bereits für den B-Schutz zum Einsatz, doch bleibt immer die Gefahr, dass sie zur Entwicklung biologischer oder chemischer Waffen eingesetzt wird. Forschungsberichte von Sicherheitsbehörden wie dem US Naval Institute haben die Möglichkeit eingeräumt, dass einige Staaten Mikrofluidik nutzen, um ohne Kenntnis anderer Länder Waffen zu entwickeln – was bei der geringen Größe dieser Technologie leicht zu verstecken ist.

Jedes Mikrofluidik-Projekt benötigt einen speziell entworfenen Chip, der nach Bedarf angefertigt werden kann. Dafür wiederum braucht man präzise Technologien, die diese filigranen Teile herstellen können. Mit fortschreitender Entwicklung der Mikrofluidik ändert sich auch die Art und Weise, wie die Mikrofluidik-Chips gefertigt werden. 

Mikrofluidik-Chips bestehen im Allgemeinen aus Glas, Silikon oder Kunststoff – lassen sich aber auch manchmal aus anderen Materialien wie Papier herstellen. Im Folgenden besprechen wir fünf gängige Methoden zur Herstellung von Mikrofluidik- und Millifluidik-Chips. Wir müssen anmerken, dass viele Ingenieure und Fertigungsunternehmen eine Kombination unterschiedlicher Produktionsmethoden beim Design und bei der Herstellung der Chips verwenden.

Ein Großteil der Ingenieure, Forscher und Designer stellt die Chips betriebsintern her. Ein Drucker oder eine Fertigungsmaschine im eigenen Labor gewährt mehr Freiheit und verkürzt die Durchlaufzeiten bei der Prototypenentwicklung.

Fotolithografie gehört zu den ersten Herstellungsmethoden von Mikrofluidik und kommt auch heute noch zum Einsatz, meist in Kombination mit nass- oder trocken-chemischen Ätzverfahren. Fotolithografie nutzt die Kraft des UV-Lichts, um das gewünschte Muster oder die gewünschte Form mehr oder weniger in eine Komponente zu „brennen“.

Dieses englische Video erklärt den Fotolithografieprozess und zeigt Anwendungsbeispiele aus der Mikrofluidik sowie aus mikroelektromechanischen Systemen (MEMS).

Mikrothermoformen ist mit Kunststoffen kompatibel und funktioniert ähnlich wie normales Thermoformen, wenn auch in einem viel kleineren Maßstab. Dünne Kunststoffplatten werden erhitzt und dann über Positiv- oder Negativformen gezogen, um Mikrofluidik-Filme zu erstellen.

Mikrospritzguss wird manchmal auch als Mikroformenbau bezeichnet und ist die Miniaturversion des klassischen Spritzgusses. Dieses Fertigungsverfahren eignet sich bestens für Labore, die dasselbe Chip-Design mehrfach verwenden oder eine Großlieferung eines einzigen Designs benötigen.

Mikrofräsen oder Ätzen ist eine beliebte Methode zur Erstellung von Mikrofluidik-Chips. Man beginnt mit einem Rohling und ätzt oder bohrt Kanäle und Furchen hinein. Viele CNC-Maschinen sind zur Herstellung von Mikrofluidik- und Millifluidik-Chips geeignet. 

3D-Druck ist quasi das Gegenteil von subtraktiven Technologien wie CNC-Bearbeitung oder Ätzen. Anstatt Material für die Kanäle aus einem Rohling abzutragen, schichten 3D-Drucker die Mikrofluidik-Chips direkt aus dem Rohmaterial auf.

Die additive Fertigung (also der 3D-Druck) eröffnet eine Vielzahl an Vorteilen gegenüber herkömmlichen Produktionsmethoden für Chips. Dazu zählt eine erhebliche Kosten- und Zeitersparnis, da sich mit betriebsinternem 3D-Druck auch komplexe dreidimensionale Designs schnell umsetzen und testen lassen. 

Ganz vorne steht die Kosteneinsparung beim betriebsinternen 3D-Druck. Einen individuell angepassten Millifluidik-Chip zu bestellen, ist für gewöhnlich unverhältnismäßig teuer. Und es dauert auch schon einmal bis zu zwei Monate, bevor man besagten Prototypen in der Hand hält. Dem gegenüber druckt ein SLA Gerät jede beliebige Geometrie direkt im Labor und benötigt dafür nur wenige Stunden, nicht Monate.

Hier ist ein aufgegliederter Vergleich eines einzelnen großen Chips – hergestellt mit 3D-Druck auf dem Form 3 und mit Lithografie:

Mit SLA-Druckern können Forschungsteams Fluidik-Chips schnell testen und ihre Anpassungen anhand von Echtzeit-Feedback umsetzen.

Die Komplexität des Designs wird nur durch die CAD-Möglichkeiten des Nutzers eingeschränkt. So lassen sich zum ersten Mal schnelle Tests von Mikro- und Millifluidik-Chips durchführen. Bei 3D-gedruckten Millifluidik-Chips ist jeder dreidimensionale Kanalverlauf möglich. Dem gegenüber sind geätzte Glaskanäle beschränkt auf die zweidimensionale Ebene und eine rechteckige Querschnittsform. Interessant ist das insbesondere für Schüler und Studenten, die ein Verständnis der unterschiedlichen Flüssigkeitsmischungen der Kanäle erlangen möchten. 

Diese 3D-Kanäle heben eine einzigartige und wirkungsvolle Eigenschaft des betriebsinternen 3D-Drucks von Millifluidik-Modellen hervor. Scharfe 3D-Elemente unterbrechen die laminare Strömung in engen Kanälen und geben dem Designer so die Kontrolle darüber, wann und wie sich Flüssigkeiten mischen. 

Das Ingenieurteam von Formlabs wollte diese 3D-Eigenschaften auf die Probe stellen und entwarf, druckte und testete deshalb eine einzigartige Millifluidik-Geometrie mit einem gewundenen Kanal. Die Mischer wurden mit herkömmlicher Lebensmittelfarbe und Leitungswasser getestet. Eine Spritze wurde mit gelben Wasser gefüllt, die andere mit blauem. Jede Farbe wurde an eine Mischerschnittstelle angeschlossen, die direkt als Teil des Chips gedruckt wurde. Dann wurde die Mischung vor einem weißen Hintergrund vollzogen, bei dem man ihre Einheitlichkeit beobachten konnte. 

Formlabs bietet mehrere Optionen transparenter Kunstharze an, ein weiterer Vorteil 3D-gedruckter Chips. Unterschiedliche Materialien führen mitunter zu besseren Chip-Designs oder Mischeigenschaften. Clear Resin aus der Familie der Standard-Kunstharze eignet sich bestens zur Prototypenentwicklung. Des Weiteren bieten Surgical Guide Resin und High Temp Resin zusätzliche Eigenschaften, die für gängige Millifluidik-Anwendungen benötigt werden.

Surgical Guide Resin ist stabiler als Clear Resin. Es sticht durch die Auflösung von Vertiefungen hervor und ist obendrein ein autoklavierbares, biokompatibles Material. Surgical Guide Resin lässt sich mit einer Schichthöhe von 50 Mikrometern drucken, was super-präzise Kanalgeometrie bietet. Das ermöglicht vielleicht noch kleinere Chip- und Kanal-Designs für wahrhaft mikrofluidische 3D-gedruckte Chips.

Eins steht fest: Mikrofluidik und Millifluidik tragen auch in Zukunft zu neuen und aufregenden Entwicklungen der Wissenschaft bei.

Betriebsinterner Druck eröffnet neue Möglichkeiten für Mikro- und Millifluidik. Wichtige angepasste Chip-Designs für Maschinenbauanwendungen, fortgeschrittene medizinische Analysen sowie Bildungseinrichtungen lassen sich betriebsintern entwerfen und drucken, dank erschwinglicher und hochauflösender SLA 3D-Drucker.

Laden Sie unseren kostenlosen Bericht herunter für ein besseres Verständnis der damit verbundenen Vorzüge und Herausforderungen.